热研！高脂血症分类、发病机制及靶向药物研究进展

高脂血症，即脂质代谢紊乱，表现为血液中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）偏低。其病因分为原发性与继发性：前者多由遗传性脂质代谢缺陷所致，后者常继发于糖尿病、肝肾疾病、甲状腺功能减退等疾病，以及不良饮食、肥胖、酗酒等生活方式因素。该病起病隐匿，呈渐进性发展，可累及全身血管系统。大量研究证实，高脂血症是动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死及心脏猝死等多种心血管疾病的重要危险因素。

高脂血症的分类

原发性高脂血症主要由遗传性脂质代谢缺陷引起，根据Fredrickson分型可分为五类：I型为高乳糜微粒血症；IIa型为家族性高胆固醇血症；IIb型和V型为混合性高脂血症；III型称宽β病；IV型为家族性高甘油三酯血症。继发性高脂血症则由其他疾病或因素诱发，常见于内分泌疾病（如甲状腺功能减退、糖尿病）、肾脏疾病（如肾病综合征）、肝脏疾病（如肝硬化），以及某些药物（如避孕药、利尿剂）和不良生活方式（如酗酒、吸烟）等，需针对原发病因进行干预和管理。

高脂血症的发病机制

高脂血症的发病机制涉及脂质代谢通路中合成、转运与清除的多环节失调。肝脏和小肠过量合成极低密度脂蛋白（VLDL）及乳糜微粒，同时脂蛋白脂酶（LPL）活性下降导致富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）分解减少，是高甘油三酯血症的核心机制（Jiang et al., 2010）。低密度脂蛋白受体（LDLR）功能缺陷或载脂蛋白B（ApoB）异常，使LDL清除受阻，引发高胆固醇血症，如家族性高胆固醇血症（Hobbs et al., 1990）。此外，高密度脂蛋白（HDL）代谢异常导致其逆向胆固醇转运功能受损。胰岛素抵抗、慢性炎症（如IL-6、TNF-α上调）及氧化应激进一步加剧代谢紊乱（Kern et al., 2001）。遗传因素与环境（饮食、药物等）交互作用，共同促成血脂异常。

治疗现状

脂蛋白(a)（Lp(a)）已被确认为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立致病性危险因素，是继LDL-C之后备受关注的降脂新靶点。目前全球已有十余款靶向Lp(a)的药物进入临床研发阶段，其中以核酸疗法为主导，包括反义寡核苷酸（ASO）Pelacarsen和多款小干扰RNA（siRNA）药物如Olpasiran、Lepodisiran和Zerlasiran，这些药物在临床试验中可显著、持久地降低Lp(a)水平达80%以上。与此同时，礼来开发的全球口服Lp(a)抑制剂莫伐倍林也展现出强劲疗效，显著提升患者依从性。阿斯利康、诺华、安进等跨国药企通过自研或高额授权合作积极布局，推动Lp(a)靶向治疗进入快速发展期，有望为高危患者提供突破性疗法。

临床治疗

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生与发展的核心致病因素。大量循证医学证据表明，无论采用何种药物干预，降低LDL-C均可有效稳定、延缓甚至逆转动脉粥样硬化斑块，显著降低ASCVD事件风险、致残率和死亡率。因此，LDL-C是降脂治疗的首要靶点，非HDL-C可作为次要目标。临床上主要降脂药物分为两类：以他汀、PCSK9抑制剂、依折麦布为代表的降胆固醇药物，以及贝特类、高纯度ω-3脂肪酸等主要降低甘油三酯的药物。

目前已有20余款降脂新药进入临床III期或已上市，研发进展迅速。国内企业如江苏恒瑞、中山康方、上海君实、深圳信立泰等积极布局，靶点涵盖PCSK9、APOC3、FGF-21等。这些新型疗法有望为高脂血症及心血管高危患者提供更有效、便捷的治疗选择，推动血脂管理进入精准化、多元化新阶段。菲恩生物聚焦高血脂症研究领域，提供高纯度、高活性的脂代谢相关蛋白、抗体及ELISA试剂盒，产品具备优异的批间一致性和高灵敏度，广泛应用于脂质代谢机制研究、动脉粥样硬化疾病检测及降脂药物开发，助力科研与生物医药企业实现高效、精准的体外检测与功能验证。

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