T细胞耗竭与干性调控分子机制及其对肿瘤微环境的影响

该图展示了T细胞在急性与慢性抗原刺激下的分化命运。在急性抗原刺激下，初始T细胞（TN）分化为效应T细胞（TEFF，CD127hiKLRG1hi）和记忆前体细胞（TMP，CD127+KLRG1lo），后者进一步发育为记忆T细胞（TMEM，CD62L+CD127+）。而在持续抗原暴露（如慢性感染或肿瘤）中，T细胞进入耗竭程序：初始T细胞分化为早期耗竭T细胞（TEX）和干细胞样耗竭T细胞（TSL，TOX+TCF1+）。TSL可自我更新并分化为中间态（TEX-Trans）及终末耗竭T细胞（TEX-Term，PD-1hiTim3+CD101+）或效应样耗竭T细胞（Eff-like TEX）。TSL的干性特征是维持长期抗肿瘤免疫的关键，为免疫治疗提供了重要靶点。

T细胞在不同免疫状态下呈现高度异质性，其亚群可通过特异性表面标志物进行区分。在慢性感染或肿瘤微环境中，耗竭T细胞（TEX）可分为多个功能层级：干细胞样耗竭T细胞（TSL/TPEX）表达TCF1、PD-1int、TIM3−、CD101−，并共表达CXCR5和Ly108（SLAMF6），部分还高表达CD62L；过渡性耗竭T细胞（TEX-Trans）为CD101−TIM3+；终末耗竭T细胞（TEX-Term）则表现为CD101+TIM3+CD69+；而效应样耗竭T细胞（eff-like TEX）高表达KLRG1和CX3CR1。相比之下，在急性感染中，效应T细胞（TEFF）为KLRG1hiCD127lo，记忆前体细胞（TMP）为KLRG1loCD127hi。记忆T细胞进一步分为：干细胞样记忆（TSCM，CD62L+CD45RA+CCR7+IL-7Rα+）、中枢记忆（TCM，CD62L+CD45RA−）、效应记忆（TEM，CD62L−CD45RA−）、TEMRA（CD62L−CD45RA+）及组织驻留记忆T细胞（TRM，CD69+CD103+）。这些标志物组合为解析T细胞命运及优化免疫治疗提供关键依据。

TCF1是调控T细胞干性与分化的关键转录因子，具有p33和p45两种主要亚型，在T细胞发育、记忆形成及耗竭过程中发挥核心作用。作为先锋因子，TCF1通过重塑染色质结构和组蛋白乙酰化状态，建立T细胞身份并维持其干性。在急性感染中，TCF1（尤其是p45亚型）限制过度效应分化，促进记忆T细胞生成，并通过调控EOMES、BCL-2等通路维持二次应答能力。在慢性感染或肿瘤微环境中，TCF1+干细胞样耗竭T细胞（TSL）表达CXCR5和Ly108，缺乏TIM3/CD39等终末标志，具备自我更新能力，并对PD-1免疫检查点阻断治疗敏感。研究表明，TCF1不仅抑制过早终末分化，还通过Wnt/β-catenin等通路维持TSL细胞命运，是连接T细胞干性、记忆形成与抗肿瘤免疫应答的核心枢纽。